在疫苗家族中，灭活疫苗与减毒活疫苗如同“老牌劲旅”，而亚单位疫苗与载体疫苗则更像“科技新锐”。它们以更精准的抗原设计、更安全的免疫机制，成为应对复杂病原体的重要武器。本文将从科学原理出发，结合真实案例与前沿技术，带您揭开这两种“小众疫苗”的神秘面纱。

一、亚单位疫苗：从“全病原体”到“精准抗原”的进化
定义与原理
亚单位疫苗通过化学分解或基因工程技术，提取病原体中具有免疫活性的关键成分（如蛋白质、多糖或病毒样颗粒），去除无关甚至有害的杂质，仅保留能激发免疫应答的核心抗原。例如，乙肝疫苗仅包含乙肝病毒表面抗原（HBsAg），通过酵母或哺乳动物细胞表达系统大量生产，形成直径22纳米的空心颗粒，其免疫原性接近天然病毒，却完全不含病毒核酸，安全性极高。

技术突破：从“粗提”到“精制”
传统疫苗依赖完整病原体，而亚单位疫苗的研发需攻克两大难题：

抗原筛选：通过结构生物学解析病原体表面蛋白的构象，锁定能诱导中和抗体的关键表位。例如，HPV疫苗针对L1蛋白的特定区域，可形成病毒样颗粒（VLP），其免疫原性是单个蛋白的100倍以上。
表达系统优化：不同宿主细胞对蛋白的修饰能力差异显著。乙肝疫苗选择酵母表达系统，虽无法进行糖基化修饰，但通过优化表达条件，仍能获得与天然抗原相似的免疫效果；而新冠疫苗的重组亚单位疫苗采用CHO细胞（中国仓鼠卵巢细胞），其表达的S蛋白受体结合域（RBD）能正确折叠并形成二聚体，更接近病毒自然状态。
真实案例：乙肝疫苗的“安全革命”
1981年，首款血源乙肝疫苗上市，但因存在血源污染风险，接种后不良反应率高达10%。1986年，基因工程亚单位乙肝疫苗问世，通过酵母表达HBsAg，不仅彻底消除血源风险，且抗体阳转率从85%提升至95%以上。截至2025年，全球超90%的新生儿接种该疫苗，使乙肝新发感染率下降99%，成为疫苗史上最成功的案例之一。

二、载体疫苗：借“非致病微生物”之壳，行“免疫激活”之实
定义与原理
载体疫苗利用无害或减毒的微生物（如腺病毒、痘病毒、卡介苗）作为“运输工具”，将目标病原体的保护性抗原基因嵌入其基因组中。接种后，载体微生物在体内复制并表达外源抗原，同时激活体液免疫、细胞免疫和黏膜免疫，形成“三重防护”。例如，新冠疫苗的腺病毒载体疫苗将新冠病毒S蛋白基因插入人5型腺病毒（Ad5）中，接种后腺病毒在细胞内表达S蛋白，诱导机体产生中和抗体和T细胞应答。

技术挑战：平衡“安全性”与“免疫原性”
载体疫苗的研发需解决三大矛盾：

预存免疫：若人群曾感染载体病毒（如腺病毒），体内可能存在中和抗体，会提前清除载体，降低疫苗效果。为克服这一问题，新冠疫苗的腺病毒载体疫苗选择人5型腺病毒（Ad5）和黑猩猩腺病毒（ChAdOx1），前者因人群感染率高需单针高剂量接种，后者因预存免疫低可实现单针高效保护。
基因容量限制：病毒载体基因组较小，难以同时插入多个抗原基因。例如，麻疹病毒载体疫苗仅能携带约6kb的外源基因，而埃博拉病毒疫苗需通过串联表达策略，将糖蛋白基因与病毒核蛋白基因融合，以增强免疫应答。
生物安全性：载体病毒需严格减毒或灭活。2007年，某款HIV载体疫苗因使用全灭活痘病毒作为载体，虽安全性达标，但免疫原性不足，临床试验失败。此后，科学家转向使用复制缺陷型载体（如删除E1区的腺病毒），确保病毒仅能表达外源抗原，无法在体内复制。
真实案例：埃博拉疫苗的“紧急突围”
2014年西非埃博拉疫情暴发时，加拿大国家微生物实验室开发的rVSV-ZEBOV疫苗成为“救命稻草”。该疫苗以水疱性口炎病毒（VSV）为载体，删除其糖蛋白基因并插入埃博拉病毒糖蛋白基因。VSV虽能引起轻微发热，但从未在人类中引发严重疾病，且其复制能力强，接种后7天即可产生保护性抗体。临床试验显示，接种后10天保护率达100%，成为首个获批的埃博拉疫苗。

三、亚单位疫苗与载体疫苗的“应用场景”
亚单位疫苗的“精准防御”

儿童疫苗：如百白破-Hib四联疫苗中的Hib（b型流感嗜血杆菌）亚单位疫苗，通过提取多糖-蛋白结合物，显著降低婴幼儿肺炎和脑膜炎风险。
肿瘤疫苗：HPV疫苗通过表达L1蛋白形成VLP，预防宫颈癌、肛门癌等HPV相关肿瘤，全球已减少超60万例死亡。
过敏治疗：尘螨过敏原亚单位疫苗通过提取主要变应原Der p1和Der p2，诱导机体产生IgG抗体，阻断IgE介导的过敏反应，临床试验显示症状缓解率达70%。
载体疫苗的“快速响应”

传染病暴发：新冠疫苗的腺病毒载体疫苗从基因序列公布到获批上市仅用11个月，创疫苗研发历史纪录。
多价疫苗开发：马尔堡病毒与埃博拉病毒载体疫苗通过共表达两种病毒的糖蛋白，实现“一苗防两病”，适用于疫情重叠地区。
治疗性疫苗：针对HIV的MVA载体疫苗（Modified Vaccinia Ankara）通过表达HIV gag、pol和env基因，激活CD8+ T细胞，在临床试验中使病毒载量下降1 log，为“功能性治愈”提供可能。
四、未来展望：从“单一防御”到“智能免疫”
随着基因编辑、合成生物学和人工智能技术的发展，亚单位疫苗与载体疫苗正迈向新阶段：

自我扩增mRNA亚单位疫苗：通过设计mRNA序列，使细胞在表达抗原的同时合成复制酶，减少接种剂量和频次。
通用载体疫苗：开发能同时携带多种病原体抗原的“超级载体”，如基于腺相关病毒（AAV）的载体，可容纳长达8kb的外源基因，为应对新发传染病提供灵活平台。
AI辅助抗原设计：利用AlphaFold等工具预测蛋白质结构，设计更稳定的抗原构象，提升亚单位疫苗的免疫原性。
疫苗的进化史，是人类与病原体博弈的智慧结晶。从亚单位疫苗的“精准打击”到载体疫苗的“多面防御”，这些“小众疫苗”正以科技之力，为人类健康筑起更坚固的屏障。理解它们的原理与应用，不仅能让我们在接种时更从容，更能让我们对未来疫苗的突破充满期待。